拉米夫定是核苷类抗病毒药物 , 1998年起正式用于治疗乙肝 , 曾经风靡一时 , 迄今为止治疗病例超过20万人次 , 随着治疗时间的推移和长期观察 , 该药的问题逐渐暴露出来 。选择使用拉米夫定治疗乙肝一定要慎重 , 以下简要介绍一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法:
1先喜后忧的现实 。拉米夫定治疗开始后2周内血清中的乙肝病毒水平迅速降低 , 抑制率超过基础值的90% , 基础病毒水平较低的病人 , 90%以上可以出现血清乙肝病毒DNA检测转阴;病毒基础水平较高者 , 服药后1个月内病毒水平迅速降低 , 然后低水平持续 , 治疗期间保持稳定 , 但停药后又逐渐增高 。拉米夫定治疗3个月内转氨酶水平逐渐降低 , 1年治疗期间90%以上病人持续正常 。但是治疗1年后问题逐渐出现 , 已经转阴的乙肝病毒DNA可能又转为阳性 , 再次转阳概率逐年增多 , 不少患者转氨酶也再次升高 , 这种先喜后忧的现实问题非常普遍 , 导致这种现象的原因是拉米夫定仅能起到抑制病毒的作用 , 随着治疗用药时间的延长 , 这种病毒为逃避药物的打击 , 开始发生变异 , 最终会出现多种变异病株取代原始的野生株 , 耐药现象随之产生 , 这时抽血化验会发现乙肝病毒指标再次转阳 , 变异后的病毒对于抗病毒药物更具有耐药或抗药能力 , 病情可能加剧 。
2较窄的适应证 , 有限的治疗效果 。仅限于治疗有活动性病变的病人 , 对于慢性乙肝病毒携带者无效 , 在有活动性病变的病人中 , 只有适应者能获得缓解 , 仅能抑制病毒复制 , 不能彻底清除病毒 。拉米夫定不能有效地清除体内乙肝病毒cccDNA , 故不能有效地彻底清除体内潜伏病毒;不能有效抑制乙肝病毒RNA转录 , 也不能抑制病毒蛋白质翻译 , 因此不能抑制包括病毒多聚酶在内的各种病毒抗原表达 。在一些患者的治疗中 , 拉米夫定对乙肝病毒e抗原清除效果差 , 用药1年后 , e抗原转阴率只有19% , e抗原持续阳性的患者 , 即使出现乙肝病毒DNA转阴 , 一旦停药 , 就会出现乙肝病毒DNA转阳 , 个别病例甚至病情恶化 。长期使用容易引起病毒多聚酶YMDD序列突变 , 产生突变株病毒 , 使药物疗效降低 。引起病毒变异的机会越来越大 。耐药变异率以每年14%~20%的速率递增 。
3遥遥无期的疗程 。拉米夫定到底要用多长时间 , 这的确是一个棘手的问题 。早期使用拉米夫定时 , 曾定为1年 , 后来看1年根本不够 , 使用1年后停药 , 几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹” 。《2000年专家指导意见》认为:使用一旦获得乙肝病毒DNA转阴 , 乙肝病毒e抗原转换为e抗体(即“大三阳”转为“小三阳”) , 再继续用药半年 , 可以停药 。实际上获得这样的疗效并非易事 , 乙肝病毒DNA转阴相对容易 , 但是e抗原转阴比较困难 , 出现e抗原/e抗体血清转换更是困难 , 期待这样理想的疗效 , 不是短时间的问题 , 长年累月也未必能达到 , 达不到这一目的 , 就需要长期无休止的用药 。
4停药后的“反弹” , 可能使病情明显加重 , 甚至恶化 。不少患者在用药过程中 , 突然停药 , 过了一阵(2~3个月) , 肝功能开始波动 , 有的转氨酶升高 , 有的胆红素升高 , 病毒复制指标再次转阳 , 部分病人可能出现肝功能恶化 , 病情迅速向失代偿状态进展 。所以使用拉米夫定治疗无论有效与否都不能突然停药 , 而应该逐渐减量 , 缓慢停药 。
5拉米夫定如何使用?12岁以上慢性乙肝患者 , 转氨酶升高 , 乙肝病毒DNA阳性 , “大三阳”患者 , 疗程至少1年 , 治疗要求达到乙肝病毒DNA转阴 , “大三阳”转为“小三阳” , 肝功能持续正常后 , 才能考虑停药 。整个治疗过程需要在正规专科医院和正规专家指导下进行 , 每3个月随访一次 。
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